AEEA-AEEA Hydrophilic Linker

L-aggregazzjoni tal-ADC u t-tneħħija rapida huma l-ostakli ewlenin li jwasslu għal immunoġeniċità għolja, effikaċja baxxa u falliment tal-lott. L-introduzzjoni ta' linkers idrofiliċi (li fihom unitajiet PEG bħal AEEA-AEEA) hija strateġija effettiva biex jiġu indirizzati dawn iż-żewġ kwistjonijiet.
The mechanism for reducing aggregation: The driving force for ADC aggregation is mainly the mutual attraction between hydrophobic drug molecules. When DAR>4, multiple drug molecules concentrate on the surface of the antibody, forming a "hydrophobic plaque". Hydrophilic PEG linkers, such as AEEA-AEEA, prevent aggregation through the following methods: ① Hydration layer repulsion: PEG chains bind a large number of water molecules, and each EO unit binds 2-3 H ₂ O, forming a hydration layer with a thickness of about 0.5-1 nm/unit. The total thickness of the hydration layer contributed by two AEEA units (four EO) is about 2 nm, which is sufficient to form an effective barrier between drug molecules (repulsive energy~3-5 kT, far greater than hydrophobic attraction~1-2 kT). ② Conformal entropy repulsion: The flexible conformation of PEG chains reduces their entropy during compression, generating entropy elastic repulsion and further resisting aggregation. The experiment showed that using AEEA-AEEA ADC (DAR=6) at a concentration of 5 mg/mL, the aggregation rate (SEC-HPLC detection of HMW aggregates) was less than 3%; The control without PEG linker (DAR=4) had aggregates>15%.
Il-mekkaniżmu ta 'dewmien tat-tneħħija: riċetturi ta' tneħħija fuq ċelluli Kupffer u ċelluli endoteljali sinusojdali fil-fwied, bħal oqsma speċifiċi tar-riċettur SR{0}}B1 tar-riċettur tal-keniesja u antikorp ta 'rikonoxximent MR. It-tagħbija idrofobika tad-droga fuq il-wiċċ tal-antikorpi tesponi reġjuni idrofobiċi, u ttejjeb l-affinità għat-tneħħija tar-riċetturi. Il-ktajjen idrofiliċi tal-PEG tal-AEEA-AEEA jistgħu effettivament 'maskra' dawn ir-reġjuni idrofobiċi. Ir-riċerka wriet li l-ADC bl-użu ta' linkers PEG inaqqas l-assorbiment tal-fwied b'50-60% meta mqabbel mal-grupp ta' kontroll mhux PEG, u r-rata ta' tneħħija tal-plażma tonqos minn 12 mL/h/kg għal 6 mL/h/kg. Il-half-ħajja taċ-ċiklu ġiet estiża minn 3 ijiem għal 7 ijiem f'mudell tal-ġurdien. Barra minn hekk, l-idrofiliċità tnaqqas ukoll ir-riskju ta 'rbit ma' antikorpi kontra PEG. Meta t-tul tal-PEG huwa moderat, l-immunoġeniċità tad-dimer AEEA hija ħafna inqas minn dik tal-PEG b'katina twila bħal PEG2000.
Sinerġija tal-formula: Il-linkers idrofiliċi jissimplifikaw ukoll l-iżvilupp tal-formulazzjoni - billi jżommu l-istabbiltà mingħajr il-ħtieġa ta' konċentrazzjonijiet għoljin ta' surfactants. F'formulazzjonijiet iffriżati-imnixxfa, l-aggregazzjoni ta' ADC li fihom AEEA-AEEA wara r-rikostituzzjoni hija inqas minn 1%, li taqbeż ħafna l-istandard tal-farmakopea (<5%). Therefore, hydrophilic PEG linkers have become a "standard" design element for ADC stability and long cycling.